機械によるマウスと患者の腫瘍内不均一性の定量化

Nature Biomedical Engineering (2023)この記事を引用

2 オルトメトリック

メトリクスの詳細

腫瘍学では、腫瘍内の不均一性は治療の有効性と密接に関連しており、腫瘍生検によって部分的に特徴付けることができます。今回我々は、動的陽電子放射断層撮影法（PET）とマルチパラメトリック磁気共鳴画像法（MRI）からのデータを用いて訓練された表現型特異的なマルチビュー学習分類器を介して、腫瘍内の不均一性を空間的に特徴付けることができることを示す。皮下結腸がんマウスの PET-MRI データでトレーニングされた分類子は、アポトーシス誘導標的治療薬から生じる表現型の変化を定量化し、腫瘍組織サブタイプの生物学的に関連する確率マップを提供しました。結腸直腸がんによる肝転移のある患者の遡及的な PET-MRI データに適用すると、訓練された分類器は腫瘍の組織学と一致して腫瘍内組織サブ領域を特徴付けました。機械学習を活用したマルチモーダル、マルチパラメトリックイメージングによるマウスと患者の腫瘍内不均一性の空間的特徴付けは、高精度腫瘍学への応用を容易にする可能性があります。

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この研究の結果を裏付ける主なデータは、論文とその補足情報で入手できます。前臨床データは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。患者の守秘義務により、臨床データは共有できません。

該当する場合は常に、MATLAB のデフォルトのメソッドが機械学習解析に使用されました。視覚化とデータ処理のためのカスタムコードは、リクエストに応じて対応する作成者から入手できます。

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画像解析にご協力いただいたヴェルナーシーメンスイメージングセンターの S. Castaneda Vega と、Db-scTRAIL 療法のサポートを提供してくださったシュトゥットガルト大学の M. Siegemund に感謝いたします。 BJPは、この研究で説明されている研究に対して、欧州研究評議会助成契約番号323196（ImageLink）に基づく欧州連合第7次枠組みプログラム（FP7/2007-2013）およびドイツのエクセレンス戦略に基づくドイツ研究財団（DFG、ドイツ研究財団）から支援を受けています。 (EXC-2180390900677)。 BS は、ドイツのエクセレンス戦略 (EXC 番号 2064/1 – プロジェクト番号 390727645) に基づいて、ドイツ政府機関から資金提供を受けたエクセレンスクラスター「科学における機械学習」のメンバーです。

ドイツ、テュービンゲンのエバーハルト・カールス大学テュービンゲン、前臨床画像および放射線薬学部、ヴェルナー・シーメンス画像センター

プラティーク・カティヤール、ヨハネス・シュウェンク、マシュー・R・ディヴァイン、ヴァイバブ・アグラワル、ベルント・J・ピヒラー、ジョナサン・A・ディセルホルスト

マックスプランクインテリジェントシステム研究所、テュービンゲン、ドイツ

プラティーク・カティヤル、ヴァイバブ・アグラワル、ベルンハルト・シェルコップフ

クラスター・オブ・エクセレンス iFIT (EXC 2180) 「画像誘導および機能指示による腫瘍治療」、エーバーハルト・カールス大学テュービンゲン、テュービンゲン、ドイツ

ヨハネス・シュウェンク、セルジオ・ガティディス、アルフレッド・ケーニヒスライナー、レティシア・クインタニラ＝マルティネス、クリスチャン・ザ・シダ、ベルンハルト・シェルコップ、ベルント・J・ピヒラー、ジョナサン・A・ディセルホルスト

エバーハルト・カールス大学テュービンゲン、ドイツ、テュービンゲンの核医学および臨床分子イメージング学部

ヨハネス・シュヴェンク & クリスチャン・ラ・フージェール

エバーハルト・カールス大学テュービンゲン病理学・神経病理学研究所およびテュービンゲン大学病院総合がんセンター（ドイツ、テュービンゲン）

レオニー・フラウエンフェルト、ウルスラ・コールホーファー、レティシア・クインタニージャ＝マルティネス

エバーハルト・カールス大学テュービンゲン放射線科、テュービンゲン、ドイツ

セルヒオス・ガティディス

細胞生物学および免疫学研究所、SRCSB、シュトゥットガルト大学、シュトゥットガルト、ドイツ

ローランド・コンターマン

テュービンゲン大学病院一般・内臓・移植外科（ドイツ、テュービンゲン）

アルフレッド・ケーニヒスライナー

ドイツがんコンソーシアム (DKTK) およびドイツがん研究センター (DKFZ)、ハイデルベルク、ドイツ

クリスチャン・ラ・フジェール & ベルント・J・ピヒラー

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PK、JAD、MRD、BJP は前臨床イメージングと ex vivo 実験を設計しました。 JAD と MRD は前臨床画像データを収集しました。 JS、SG、ClF は臨床画像処理を概念化して実行しました。 LF、英国、LQ-M。病理組織検査を実施し、病理学的所見を書きました。 RK は Db-scTRAIL 療法を提供しました。手術はAKが行いました。 PK、JAD、BS、BJP は、機械学習アルゴリズムパイプラインを設計しました。 PK は機械学習実験を実行し、すべての図を準備しました。 PK、VA、JS がデータ分析を実行しました。 PK、JS、LF、UK、LQ-M.、JAD、BJP がこの論文を執筆しました。著者全員が論文の最終版に貢献しました。

ベルント J. ピヒラーへの通信。

PK は、ノバルティス生物医学研究所で人工知能と機械学習の研究に取り組んでいます。 JAD は Siemens Healthineers で働いています。 BS にはスピンオフ会社があり、人工知能と機械学習に関して複数の企業と協力しています。 BJP は、シーメンス、ブルカー、および大手製薬会社といくつかの研究協力を行っています。ただし、これらの所属はいずれも本作とは直接関係ありません。他の著者は競合する利益を宣言していません。 RK は、TRAIL テクノロジーを対象とする特許の指名発明者であり、Immatics、Roche、SunRock、Oncomatryx のコンサルタントでもあります。

Nature Biomedical Engineering は、この研究の査読に対する Nathaniel Braman、Faisal Mahmood、Natarajan Raghunand の貢献に感謝します。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

a、左から右へ: 例示的な Th-24 腫瘍の A-Casp-3 および F4-80 染色。挿入図の画像は、腫瘍の境界および線維領域に存在するマクロファージを示しています。 b. MT 挿入図は、主に緩い線維組織からなる Th-24 腫瘍の 2 つの非アポトーシス領域を示しています。 c、H&E 挿入図は、腫瘍の上部に存在する小さな壊死領域をさらに示しています。

左から右へ、列のペア: 図 6 に示す CRLM の生存率、NF、およびアポトーシス確率マップ。PET および MRI 分類子によって予測されます。どちらのモデルでも、すべての表現型のマップにわたる各ボクセルの確率値の合計は 1 になります。

ピアソンの相関プロットは、a、PET/MRI、b、MRI、および c、PET ランダムフォレスト分類器によって予測された生存組織および NF 組織の割合と、腫瘍組織学を使用して病理学者によって行われたグランドトゥルース評価との間の関係を示しています。相関係数は記号ρで示されます。各組織学スライドについて、分類器は生存組織、アポトーシス、および NF 組織の割合の合計が 1.0 になると予測しました。

列方向、左から右: 6 つの代表的なテストセット腫瘍の H&E、A-Casp-3、および MT 組織像、および PET/MRI および PET/MRITOP 分類子によって予測された対応する表現型マップ。 PET/MRITOP モデルは、図 4g に示す、最も関連性の高い 8 つの PET/MRI 特徴の結合トレーニングデータを使用してトレーニングされました。腫瘍の上部、中央、および下部のペアは、それぞれ試験対照、Th-24、および Th-72 グループに属します。表現型マップは、キーに示されている腫瘍組織クラスのカラーマップに基づいて色分けされた同時確率マップです。したがって、訓練された分類子は、表現型マップ内の各ボクセルを 3 つの表現型クラスのいずれか 1 つに確率的に割り当てます。組織内の色分けされた矢印は、それぞれの表現型クラスを示します。最初の挿入図の画像は、生存可能な腫瘍組織と壊死を含む対照腫瘍のパッチを示しています。 2 番目の挿入図は、Th-24 腫瘍の大部分がアポトーシス領域内に分布する生存腫瘍細胞の束を示しています。最後に、3 番目の挿入図は、Th-72 腫瘍の非常に複雑な微小環境を示しています。

列方向、左から右: それぞれ異なる患者から切除された 4 つの CRLM の H&E 組織学、PETTOP、MRITOP、PET/MRITOP、および PET/MRI 分類子によって予測された対応する表現型マップ、および各表現型の因数分解された確率マップPET/MRITOPモデル。 PET/MRITOP モデルは、図 4g に示す、最も関連性の高い 8 つの PET/MRI 特徴の結合トレーニングデータを使用してトレーニングされました。一方、PETTOP モデルと MRITOP モデルは、それぞれのモダリティの関連する特徴のみを使用してトレーニングされました。実線は提示された例を患者ごとに分割し、組織学内の青い輪郭は肝臓組織から腫瘍を分離します。 3 列目の転移は 1 枚の組織スライドで処理するには大きすぎるため、3 つの別々の部分に切片化する必要がありました。ステッチされた H&E 画像内の黒い破線は、分離された腫瘍単位の境界を示しています。表現型マップは、キーに示されている腫瘍組織クラスのカラーマップに基づいて色分けされた同時確率マップです。したがって、訓練された分類子は、表現型マップ内の各ボクセルを 3 つの表現型クラスのいずれか 1 つに確率的に割り当てます。組織学内の色分けされた矢印は、それぞれの表現型クラスを示しますが、白い矢印は、すべてのモデルによって誤って分類された腫瘍領域を指します。 4 つの挿入図はすべて、大部分が壊死した CRLM 内の生存可能な腫瘍領域を示しています。 PET/MRI 分類器の因数分解された確率マップを図 6 に示します。

MSC ワークフローは、大きく 3 つの分析段階で構成されていました。第 1 段階と第 2 段階では、スペクトルクラスタリングを利用して、それぞれマルチパラメータ MRI データと動的 18F-FDG PET データをセグメント化しました。第 3 段階では、前の両方のステップからの相補的な情報を組み合わせて、腫瘍内不均一性の PET/MRI マップを取得しました。 WMRI と WPET は、関連するモダリティに対して最適なクラスタリング結果をもたらした親和性行列を示します。 PET/MRI 親和性行列 WPET/MRI は、2 つのビューからの行列の凸組み合わせを使用して取得され、パラメーター α が各ビューの影響を制御します。各ステップの最適なパラメータは、組織学マップと画像クラスタリングマップの間の DSC を最大化するグリッド検索に基づいて選択されました。

補足的な方法と参考文献。

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転載と許可

Katiyar、P.、Schwenck、J.、Frauenfeld、L. 他。 PET-MRI データで訓練された機械学習モデルによる、マウスと患者の腫瘍内不均一性の定量化。ナット。バイオメッド。工学 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41551-023-01047-9

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受信日: 2021 年 1 月 5 日

受理日: 2023 年 4 月 26 日

公開日: 2023 年 6 月 5 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41551-023-01047-9

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